Cell子刊:双重靶向DNA修复机制有望根除癌细胞

时间: 2018-06-15 15:44:55浏览(628)评论(0)点赞(3)收藏(0)

BRCA蛋白质在细胞DNA修复中起着关键作用,当它突变时,会导致基因错误复制,促进癌症的发展。如果癌细胞中的BRCA修复系统被禁用,细胞就会转向备用修复机制,并适应这一备用修复途径,进而逃避靶向药物的治疗。现在,一项新研究表明,使用两种靶向疗法可同时消除至少两种备用修复机制,从而有助于确保癌细胞的根除。

A depiction of the double helical structure of DNA. Its four coding units (A, T, C, G) are color-coded in pink, orange, purple and yellow. Credit: NHGRI

6月12日,发表在Cell Reports上的一篇论文将这种新方法称为“双重合成致命性”(dual synthetic lethality)。之所以这样命名,是因为癌细胞死亡是由两种同时靶向不同DNA修复途径的药物诱导的。作者之一、美国坦普尔大学(Temple UniversityLKSOM)Fels癌症所的Tomasz Skorski解释说:“癌症细胞有多种?;ぷ约好庥谒劳龅姆椒??!?/p>

携带BRCA缺乏突变的肿瘤细胞通常依赖于由被称为PARP1 的蛋白质介导的DNA修复。临床上,PARP1抑制可显着改善遗传性BRCA突变癌症患者的无进展生存率。

然而,随着时间的推移,PARP1抑制效果下降,导致癌症复发。Skorski博士认为,这是因为仅瞄准一条途径是不够的。他说:“肿瘤细胞最终通过激活BRCA介导的修复途径的另一个备份来逃避PARP1抑制。我们以前的研究表明,依赖于RAD52的通路可能是一种逃逸途径,这让我们想知道同时抑制PARP1和RAD52是否能引发更有效的致死作用(抗癌作用)?!?/p>

发现RAD52抑制剂

为此,Skorski博士的团队首先在体外对BRCA缺陷实体瘤和白血病细胞系进行了一系列实验来验证他们的想法。通过使用一种实验性的RAD52抑制剂,他们证明,在使用PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib,一种FDA批准的药物)治疗的细胞中,RAD52阻断增强了叠加的致死效应 。对于所有的肿瘤类型,双重治疗完全根除了BRCA缺乏的肿瘤细胞。

随后,研究人员在携带BRCA缺陷肿瘤的小鼠中测试了这一同步靶向策略。研究中,他们概述了BRCA缺陷对乳腺癌以及急性和慢性髓系白血病的影响,并发现双重抑制对体内肿瘤有很强的抑制作用,表现出了比单独使用任何一种药物都更强的活性。

重要的是,实验还表明,无论在体外还是体内,具有正常BRCA活性的正常细胞都不会受到双重治疗的影响。论文第一作者Katherine Sullivan-Reed解释说:“正常细胞会继续使用BRCA介导的修复作为其主要DNA修复途径,并不严重依赖PARP1或RAD52?!笔拐O赴喽圆皇苌撕τ兄谙拗苹颊呖赡茉馐馨邢虬┲⒅瘟拼吹母弊饔?。

重要意义

总的来说,这项新的研究为开发一种临床上可行的抑制RAD52的药物,以及开发一种专门针对携带BRCA缺陷肿瘤患者的筛查测试奠定了基础。

短期内,Skorski博士的团队还计划继续研究替代性DNA修复途径,这些途径对于肿瘤细胞至关重要,但在正常细胞中不是必须的 ?!拔颐堑闹饕勘曛皇窃诓辉黾佣拘缘那榭鱿?,找到杀死癌细胞的新靶点?!?他总结道。

参考资料:1)Scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms

来源:生物探索

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