好心帮倒忙,抑癌基因TET2或降低CAR-T疗效

时间: 2018-06-14 17:23:46 浏览(542)评论(0)点赞(0)收藏(0)

【新闻事件】:今天CAR-T先驱Carl June小组在《自然》杂志报道一例CLL患者的神奇运气。这位患者78岁时需要CAR-T疗法,第一次输入自体CD19 CAR-T除了发生严重细胞因子风暴(CRS)外没什么其它后果。因为疗效不好可能是因为被迫使用了IL6抗体,所以两个月后又把剩下的CAR-T细胞输入给该患者。这次他可是中了彩票了。虽然两个月还没啥反应,但两个月后突然开始产生疗效、并伴随CRS,但这次CRS没用IL6抗体就自动缓解了。约三个月后肿瘤完全消失,现在已经过了4年多老人依然完全应答,掐指一算已经82岁。June教授仔细分析了这个神奇病例,发现原来这位患者的抑癌基因TET2有一个拷贝发生变异、而另一个鬼使神差地被插入的CD19受体基因干扰,所以他的TET2蛋白被彻底阻断了。最后证明起效的CAR-T几乎完全来自这个TET2缺失克隆。

【药源解析】:CAR-T疗法在部分血液肿瘤患者产生难以置信的疗效,但也有很多患者无应答、应答患者也会复发,这里的奥妙现在还不十分清楚。第一次输入患者糟了一通罪、但肿瘤却没怎么受损说明CAR-T里面有很多克隆也是成事不足败事有余,当然也可能IL6抗体令这些克隆没有足够时间扩增。这个TET2缺失克隆在输入前非常少,即使在体内扩增一个月还没有检测到。但到CAR-T达到峰值时这个克隆占CAR-T的94%,说明TET2缺失?;ち薈AR-T的生存和发展。不仅如此,TET2缺失克隆CAR-T还产生更多最终杀死肿瘤细胞的穿孔素和颗粒酶。这已经够神奇的了,然而没有患者父母给他一个拷贝TET2变异基因,仅靠CD19受体基因的随机插入两个拷贝都被破坏的几率几乎不存在。人要是命不该绝肿瘤也没辙,当然也可能他变异的那个TET2拷贝令他更容易得肿瘤,不过这就无从考证了。

TET2何许人也?和前天提到那个干扰CRISPR基因编辑、好心帮倒忙的p53类似,TET2也是一个抑癌基因。这个基因表达一个表观遗传蛋白(DNA甲基氧化酶),催化DNA去甲基化的第一步反应。DNA去甲基化后很多基因表达增加,作者发现如果TET2被抑制控制细胞分裂的基因表达增加。更重要的是控制T细胞增生和疲劳的基因如CD28、ICOS、NOTCH2表达增加,虽然细胞因子如IFN表达有所下降。这导致TET2缺失CAR-T产生更多中央免疫记忆细胞,疲劳进程减慢。这个克隆体内繁殖持续性高,在那位患者的外周血中翻倍29次。作为一个抑癌基因TET2变异是一个致癌风险,但这个TET2变异CAR-T克隆并没有增生失控、发生癌变,四年后这个克隆丰度下降到14%。

尽管这只是一个病例,但辅助证据链条非常完整,所以可能为将来CAR-T改造提供一个方向。人们常说肿瘤起源于一个变质体细胞,但现在看至少对于某些癌症来说肿瘤也可以终止于一个变异T细胞。如果TET2缺失CAR-T确实具有普遍性,那么未来CAR-T疗法可能不需要输入数百万细胞,而只需少量存活期超长的细胞。这一是令成本下降、生产时间缩短,二也能把那些只制造CRS却对肿瘤不作为的克隆排除在外。高纯度、低剂量可能会扩大治疗窗口。

血液肿瘤的药物治疗开始于战争毒气芥子气,到现在高度精准、高度有效的CAR-T虽然历尽艰辛但成就辉煌。第一代CAR-T虽然疗效显着但仍存在安全性问题,但这些技术障碍正在逐步解决,今天Cellectis刚发表了三功能的所谓CubiCar、可用利妥昔单抗熄火。解决无法提供T细胞患者治疗问题的异体CAR-T、更需要疗法的实体瘤CAR-T这些更复杂难题也在逐步解决中。今天这个患者运气简直难以量化,一个拷贝变异、另一个拷贝随机被毁、而你自己落到Carl June手里。老先生在这个临床试验中被称作10号患者,而世界杯明天即将开幕,这些难道都是巧合?

来源:美中药源

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